Complicações Neurológicas após Terapia CAR-T (CD19) em Leucemia Linfoblástica Aguda pré-B e Revisão da Literatura sobre CAR-T

Resumo da aula ministrada por Victor Rebelo Procaci, em 23/04/2026

Objetivos

 

 

  • Discutir um caso real de complicação neurológica após infusão de células CAR-T anti-CD19 em LLA-B recidivada/refratária, articulando raciocínio sindrômico, topográfico e etiológico.
  • Revisar fisiopatologia, critérios diagnósticos, avaliação e manejo de síndrome de liberação de citocinas (CRS) e ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).
  • Integrar neurologia de emergência, infectologia do imunossuprimido, terapia celular e cuidados intensivos, incluindo EEG contínuo, neuroimagem e punção lombar em plaquetopenia.
  • Contextualizar fundamentos de engenharia de CAR-T, gerações tecnológicas, plataformas e expansão para autoimunidade, CAAR-T, CAR-TREG e CAR-NK.
  • Destacar complicações tardias específicas (p.ex., síndrome cognitiva e distúrbio do movimento pós-CAR-T-BCMA).
  1. Introdução: CAR-T entre a cura onco-hematológica e a toxicidade neurológica

A terapia celular com CAR-T transformou doenças antes intratáveis em remissões profundas e duradouras, especialmente em LLA-B, linfomas B agressivos e mieloma múltiplo. Esse salto exige reconhecer e manejar, de forma protocolar, toxicidades sistêmicas e do SNC. Entre elas, destacam-se:

  • Síndrome de Liberação de Citocinas (CRS): quadro sistêmico de febre, instabilidade hemodinâmica e hipóxia, relacionado à hipercitoquinemia, com destaque para IL-6.
  • ICANS: encefalopatia e manifestações focais (agrafia, afasia, convulsões) na janela típica pós-CAR-T, muitas vezes após CRS, com potencial para edema cerebral e estado de mal epiléptico.

O caso a seguir é utilizado como fio condutor para construir raciocínio clínico, topográfico e terapêutico, evidenciando a importância do ICE score, EEG contínuo, neuroimagem seriada e imunomodulação escalonada.

  1. Fundamentos da terapia CAR-T: do conceito às plataformas

2.1 Arquitetura e gerações do CAR-T

  • Definição: linfócitos T autólogos (ou alogênicos, em desenvolvimento) expressando um receptor quimérico de antígeno.
  • Estrutura:
    • Domínio extracelular: scFv (anticorpo) que reconhece um antígeno (ex.: CD19; BCMA).
    • Região transmembrana.
    • Domínio intracelular: CD3ζ (ativação) + coestimulação (CD28, 4‑1BB; combinações).
  • Gerações:
    • 1ª: CD3ζ isolado (baixa persistência).
    • 2ª: CD3ζ + um coestímulo (CD28 ou 4‑1BB) — melhor expansão/persistência, risco variável de inflamação.
    • 3ª: coestimulação dupla (CD28 + 4‑1BB).
    • 4ª/5ª: “suicide switches”, módulos regulatórios, sensores de microambiente e circuitos de citocinas.

Conceito principal:

  • O domínio coestimulatórico impacta a cinética de expansão e o perfil de CRS/ICANS: CD28 historicamente associado a inflamação mais intensa; 4‑1BB, em geral, curso mais brando (dependente do produto).

2.2 Modalidades e pipeline de produção

  • Autólogo: leucoaférese → transdução → expansão → linfodepleção (ciclofosfamida, fludarabina) → infusão.
  • Heterólogo (off-the-shelf): padronização e acesso rápido; desafios de alogenicidade (edição extra com CRISPR e outros).

2.3 Expansão de indicações e plataformas

  • Onco-hematologia: LLA-B, linfomas B agressivos, mieloma (alvo BCMA).
  • Autoimunidade:
    • CAAR-T: uso potencial em doenças autoimunes, plataforma direcionada para subpopulações de linfócitos B (anti-MOG, anti-NMDA, etc)
    • CAR-TREG: plataforma regulatória para tolerância (transplante, neuroinflamação).
    • CAR-NK: foco em tumores sólidos e SNC em investigação.

2.4 Linha do tempo histórica (marcos selecionados)

  • 1866: As primeiras tentativas científicas de modular o sistema imunológico de pacientes para curar o câncer podem ser atribuídas a dois médicos alemães, Fehleisen e Busch, que observaram independentemente regressão tumoral significativa após infecção por erisipela
  • 1891: Os próximos avanços significativos vieram de William Bradley Coley, hoje conhecido como o “Pai da Imunoterapia”. Coley tentou pela primeira vez utilizar o sistema imunológico para tratar câncer ósseo em 1891. Ele observou diretamente diversos casos em que pacientes com câncer entravam em remissão espontânea após desenvolver erisipela. A partir de 1891, Coley passou a injetar diferentes misturas de Streptococcus pyogenes e Serratia marcescens, vivos e inativados, diretamente nos tumores dos pacientes, podendo assim ser considerado o desenvolvedor do primeiro tratamento oncológico baseado em imunoterapia.
  • 1975–1982: tecnologia de anticorpos monoclonais se consolida.
  • Final dos anos 1980: Eshhar, Gross e Waks estabelecem o conceito de CAR.
  • 2010–2017: virada clínica em neoplasias hematológicas; primeira aprovação em LLA-B (2017).
  1. Caso clínico e cronologia pós-CAR-T: do D1 ao D+10

3.1 Contexto onco-hematológico

  • Paciente de 24 anos, LLA-B recidivada/refratária após múltiplas linhas:
    • 2017: RE-LLA 2005 (Corticoide, Vincristina, L-asparaginase, Antracíclico, Metotrexato, 6-mercaptopurina)
    •  2020: Protocolo R17 (1ª recaída) (Citarabina, Mitoxantrona, Corticoide)
    • 2024: Protocolo BFM 2002 (2ª recaída) (Metotrexato, Citarabina, Ciclofosfamida, Vincristina, Corticoide)
    • 2024: Terapia ponte pré-CAR-T (Inotuzumabe ozogamicina – anticorpo anti-CD22 conjugado)
    • Linfodepleção pré-infusão com ciclofosfamida e fludarabina.

3.2 Linha do tempo clínica

  • D1–D5: febre (37,9–mais alta), manejo presumido como CRS com tocilizumabe; meropenem empírico; sem foco infeccioso identificado inicialmente.
  • D6: cefaleia de início abrupto (“thunderclap”), agrafia isolada (ICE 9/10), evolução para sonolência/torpor, crise tônico-clônica generalizada, afasia e hemiparesia direita; posterior coma e instabilidade respiratória.

Conceito principal:

  • A agrafia é um biomarcador precoce de ICANS; o ICE inclui escrita por esse motivo.
  1. Raciocínio sindrômico e topográfico

4.1 Síndromes clínicas

  • Síndrome febril em imunossuprimido pós-CAR-T.
  • Cefaleia thunderclap (red flag para secundária).
  • Síndrome de linguagem: agrafia precoce evoluindo para afasia.
  • Síndrome motora focal: hemiparesia direita.
  • Síndrome epiléptica: crise generalizada; status focal com generalização documentado no EEG.
  • Rebaixamento de consciência até coma.

4.2 Topografia funcional

  • Agrafia/apraxia de escrita e afasia: comprometimento da rede perissilviana do hemisfério dominante (frontal inferior—área de Broca/Exner, junção parieto-temporo-occipital).
  • Déficit motor direito: envolvimento de giro pré-central esquerdo ou vizinhança.
  • Encefalopatia difusa (ICANS) somada a foco eloquente dominante explica quadro inicial focal com deterioração global.

Exemplo didático:

  • Disgrafia “linguística” (erros de grafema) aponta para rede perissilviana; “não linguística” (planejamento motor gráfico) sugere componente parietal/praxia.
  1. Diferencial etiológico no pós-CAR-T (D1–D10): VITAMINECDF guiando a prática
  • Vascular: HSA, hemorragia, trombose venosa cerebral (TVC), PRES; risco acentuado por plaquetopenia e estado inflamatório.
  • Inflamatório: CRS com hipercitoquinemia; quebra de BHE predispondo a ICANS.
  • Traumático: menos provável no caso.
  • Autoimune: considerar encefalites autoimunes se curso atípico/recorrente.
  • Metabólico: hiponatremia, hipoglicemia, disfunção hepatorrenal.
  • Infeccioso: meningoencefalites virais/fúngicas em imunossuprimidos (LCR pode ser paucicelular).
  • Neoplásico: infiltração meníngea/parênquima (menos provável, mas não excluído).
  • Epiléptico: estado de mal focal com generalização e fenômenos peri-ictais.
  • Congênito/hereditário; Degenerativo; Funcional: não sugeridos pelo contexto.

Conceito principal:

  • ICANS é diagnóstico de exclusão, porém altamente provável quando alterações de linguagem/escrita e encefalopatia surgem na janela típica, sobretudo com CRS concomitante.
  1. Avaliação diagnóstica: do leito ao laboratório e à imagem

6.1 Monitorização e suporte

  • ABC, oxigenação, prevenção de aspiração.
  • Hemodinâmica, temperatura, diurese e balanço hídrico.

6.2 Laboratoriais

  • Hemograma, coagulograma, eletrólitos, função hepatorrenal, glicemia, lactato, gasometria.
  • Marcadores inflamatórios: PCR, ferritina, IL‑6 (se disponível).

Observação:

  • Tocilizumabe reduz PCR e pode mascarar inflamação; interpretar com cautela.

6.3 Neuroimagem e EEG

  • TC sem contraste imediata (excluir hemorragia).
  • Angio/venografia por TC/RM se suspeita de TVC/vasculopatia.
  • RM com protocolo encefalite/PRES (FLAIR, DWI/ADC, SWI, perfusão, pós-contraste).
  • EEG contínuo: detectar estado de mal não convulsivo, guiar sedação.

6.4 Punção lombar no imunossuprimido plaquetopênico

  • Realizar após excluir efeito de massa/hipertensão intracraniana.
  • Correção prévia de plaquetas (referência operacional: >50.000).
  • LCR: citologia, bioquímica, cultura, PCR painel viral, antígeno criptocócico, citometria de fluxo.

Checklist prático:

  • Plaquetas baixas exigem transfusão antes da PL (recomendações variam entre transfundir plaquetas nos pacientes com menos de 20 ou 30-50mil, em casos que necessitam PL); ponderar risco-benefício e, se possível, técnica guiada.
  1. Achados eletrofisiológicos e de imagem: assinatura peri-ictal
  • EEG: estado de mal epiléptico focal frontal esquerdo com generalização.
  • TC/angio-TC iniciais: normais.
  • RM inicial: normal; RM em D7: restrição verdadeira à difusão (DWI alto/ADC baixo) hemisférica esquerda, não territorial, compatível com lesão peri-ictal pós-estado de mal.
  • Evolução: regressão parcial em RM tardia; clinicamente, melhora com controle de crises e suporte.

Diferenciação prática (infarto vs peri-ictal):

  • Infarto: segue território arterial, evolução típica para alterações T2/FLAIR subsequentes.
  • Peri-ictal: pode cruzar territórios, respeita redes funcionais (linguagem), tendência à reversibilidade com controle ictal.

Conceito principal:

  • O acometimento peri-ictal na RM acompanha a rede hiperexcitada, não o mapa vascular.
  1. Manejo integrado: CRS e ICANS, crises e neurocrítico

8.1 CRS

  • Suporte clínico (volume, vasopressores se necessário, oxigênio).
  • Tocilizumabe (anti-IL‑6R): pilar no CRS grau ≥1–2 em muitos protocolos.
  • Corticoide: adicionar em CRS grave/refratário.

8.2 ICANS

  • Tocilizumabe não trata ICANS de forma consistente e pode exacerbar casos de ICANS (penetração no SNC limitada).
  • Corticoide: base do tratamento (dexametasona 10 mg IV q6h; metilprednisolona 1–2 mg/kg/dia ou pulsoterapia em casos graves/edema cerebral).
  • Antiepilépticos: levetiracetam de escolha inicial; benzodiazepínicos para abortar crises; considerar lacosamida/valproato conforme perfil.
  • Controle de edema: cabeceira elevada; manitol/NaCl hipertônico se HIC; UTI e EEG contínuo.

Tendências e adjuvantes:

  • Inibidor de IL‑1 (ex.: anakinra) em ICANS moderado/grave ou refratário.
  • Plasmaférese: remoção de citocinas em casos graves refratários.

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Tratamento ICANS conforme estágio:

  1. Grau 1 (ICE 7–9)

1A) Sem CRS concomitante:

– Cuidados de suporte

– Considerar dexametasona IV 10 mg (dose única) e reavaliar

1B) Com CRS concomitante:

– Associar tocilizumabe IV 8 mg/kg (máx. 800 mg)

– Repetir a cada 8h se necessário (máx. 3 doses/24h, máximo total de 4 doses)

  1. Grau 2 (ICE 3–6)

2A) Sem CRS concomitante:

* Cuidados de suporte

* Dexametasona IV 10 mg

* Repetir a cada 6–12h se ausência de melhora

2B) Com CRS concomitante:

* Terapia anti-IL-6 (tocilizumabe) conforme acima

* Considerar transferência para UTI se CRS ≥ grau 2 associado

  1. Grau 3 (ICE 0–2, convulsão ou edema focal)

3A) Sem CRS concomitante:

– Internação em UTI

– Corticoide:

* Dexametasona IV 10 mg a cada 6h

OU

* Metilprednisolona IV 1 mg/kg a cada 12h

* Para produtos como Axicabtagene ciloleucel ou Brexucabtagene autoleucel:

* Considerar metilprednisolona IV 1 g/dia por 3–5 dias

* Se refratário:

* Adicionar anakinra 100 mg a cada 6h

* Neuroimagem (TC/RM) a cada 2–3 dias se persistência

* Avaliar hipertensão intracraniana (PIC):

* Se excluída → considerar punção lombar

3B) Com CRS concomitante:

* Associar terapia anti-IL-6 (tocilizumabe)

  1. Grau 4 (coma, convulsão prolongada ou edema cerebral difuso)

4A) Sem CRS concomitante:

* UTI + considerar ventilação mecânica

* Corticoide em alta dose:

* Metilprednisolona IV 1000 mg/dia (até 2x/dia) por 3 dias

* Desmame:

* 250 mg 12/12h × 2 dias

→ 125 mg 12/12h × 2 dias

→ 60 mg 12/12h × 2 dias

* Se refratário:

* Anakinra 100 mg a cada 6h

* Tratar status epiléptico conforme protocolo institucional

* Neuroimagem seriada a cada 2–3 dias

4B) Com CRS concomitante:

* Associar terapia anti-IL-6 (tocilizumabe)

Conceito principal:

  • ICANS requer corticoide; CRS responde a tocilizumabe. O tempo de escalonamento é crítico para evitar sequelas.
  1. Punção lombar e imunologia do LCR em imunossuprimidos
  • LCR pode ser normal ou paucicelular em encefalites oportunistas.
  • Índice de IgG sugerindo quebra de barreira hematoencefálica pode ocorrer em crise prolongada, inflamação por citocinas ou efeitos terapêuticos.
  • Repetir LCR e ampliar painéis se alta suspeita persiste.

Checklist:

  • Painéis alvo: HSV1/2, VZV, CMV, HHV‑6, enterovírus, JC vírus; CrAg; pesquisa para TB, conforme epidemiologia.
  1. Complicações tardias específicas: síndrome cognitiva e parkinsonismo pós-CAR-T-BCMA
  • Descrita em 2024 e em estudos sobre ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) em mieloma.
  • Fenótipo: parkinsonismo e déficit cognitivo subagudo (≈90 dias), PET-FDG com hipometabolismo em gânglios da base; histopatologia com infiltração de CAR-T-BCMA.
  • Fisiopatologia: mecanismo “on-target/off-tumor” por expressão de BCMA em gânglios da base em subset de indivíduos.
  • Conduta: considerar erradicação dirigida das células CAR-T (p.ex., ciclofosfamida) para interromper curso progressivo.

Conceito principal:

  • Sintomas extrapiramidais e cognitivos tardios após CAR‑T‑BCMA exigem suspeição precoce e decisão de “matar o CAR‑T” para resgatar função.
  1. CAR-T em doenças autoimunes: promessas, diferenças e cautelas
  • Casuística inicial (lúpus, esclerose sistêmica): respostas muito boas com baixa CRS e ICANS raro nos primeiros relatos; séries subsequentes mostram ICANS possível, porém menos frequente/grave que em onco‑hematologia.
  • Racionais: menor carga alvo e microambiente menos pró‑inflamatório.
  • Observação: infiltração benéfica de CAR-T em órgãos-alvo (ex.: rim no lúpus), sugerindo vigilância imune local.
  • Casos nacionais iniciais em miastenia gravis: ICANS manejável em alguns pacientes (em estudo).

Conceito principal:

  • Perfis de toxicidade tendem a ser mais brandos em autoimunes, mas a vigilância para ICANS permanece mandatória e mais estudos são necessários para determinar a taxa de complicação
  1. Organização do serviço e integração interdisciplinar
  • Hematologia/Oncologia: controle de CRS, coordenação de corticoide em ICANS sem comprometer eficácia do CAR-T.
  • Neurologia/UTI: ICE seriado, EEG contínuo, condução de sedação/antiepilépticos, manejo de HIC.
  • Infectologia: antibiótico empírico precoce; PCR multiplex; reavaliação conforme culturas.
  • Radiologia: protocolos de RM (FLAIR/DWI/SWI/perfusão) e venografia.
  • Reabilitação: fundamental na recuperação pós-ICANS grave.
  • Farmácia clínica e logística: acesso rápido a anti-IL‑6, anti‑IL‑1 e plasmaférese.

Conceito principal:

  • Pathways institucionais e “time-based care” salvam neurônios tanto quanto a droga certa.
  1. Fluxos e ferramentas práticas

13.1 ICE Score (10 pontos)

  • Itens: orientação, nomeação, seguir comandos, escrita, atenção.
  • Utilidade: triagem e graduação de ICANS; a escrita é sentinela precoce.

13.2 Fluxo pós-deterioração neurológica em CAR-T

  1. ABC e glicemia; TC crânio ± angio/venografia.
  2. Levetiracetam + EEG contínuo.
  3. Se ICANS provável (ICE ≤9 com linguagem/escrita alteradas): iniciar dexametasona; manter investigação infecciosa e antibiótico amplo.
  4. RM encefálica e LCR quando seguros (plaquetas >50.000; excluir HIC).
  5. Considerar inibidor de IL‑1 (anakinra) em refratariedade; suporte neurocrítico; ajustar terapia conforme achados.

13.3 Diferenciação operacional: CRS vs ICANS

  • CRS: febre, hipotensão, hipóxia; IL‑6 e ferritina elevadas; tratamento com tocilizumabe ± corticoide.
  • ICANS: encefalopatia, agrafia/afasia, convulsões, edema cerebral; EEG com lentificação/descargas; tratamento com corticoide + antiepilépticos; considerar anti‑IL‑1.
  1. Integrações e conexões interdisciplinares
  • Neuro-oncologia: neurotoxicidade do blinatumomabe e inibidores de checkpoint; PRES e TVC induzidos por terapias.
  • Neurociências: barreira hematoencefálica, micróglia/astrócitos e redes funcionais (linguagem) na assinatura peri‑ictal.
  • Farmacologia clínica: interações de antiepilépticos; evitar drogas que baixem limiar convulsivo; “kill-switch” farmacológico do CAR‑T em toxicidades tardias.
  • Bioengenharia: CRISPR para universalizar CAR‑T, sensores de TGF‑β e hipóxia, “suicide switches”.
  • Saúde pública e bioética: incorporação, consentimento sobre neurotoxicidades tardias, registros longitudinais.
  1. Pontos de ensino e “dicas de prova”
  • A escrita (agrafia) é marcador clínico precoce de ICANS.
  • Cefaleia thunderclap em imunossuprimido exige excluir HSA e TVC, mesmo na presença de CRS/ICANS.
  • Descrever fenômenos antes de rotular evita vieses e amplia hipóteses.
  • Janela temporal: CRS tipicamente em 2–3 dias; ICANS entre D+5–D+10 (varia por produto).
  • Em CAR‑T‑BCMA, parkinsonismo e disfunção cognitiva tardios exigem considerar erradicar o CAR‑T.
  1. Esquemas, tabelas e ferramentas

16.1 Tabela — Diferenciação CRS vs ICANS

  • CRS:
    • Sinais: febre, hipotensão, hipóxia.
    • Marcadores: IL‑6 e ferritina elevadas.
    • Tratamento: tocilizumabe ± corticoide; suporte hemodinâmico/respiratório.
  • ICANS:
    • Sinais: encefalopatia, agrafia/afasia, convulsões, edema cerebral.
    • EEG: lentificação, descargas; risco de estado de mal não convulsivo.
    • Tratamento: corticoide; antiepilépticos; considerar anti‑IL‑1; manejo neurocrítico.

16.2 Tabela — Infarto territorial vs lesão peri‑ictal

  • Território: arterial clássico vs rede funcional (pode cruzar territórios).
  • Tempo: DWI+/ADC− precoce em ambos; peri‑ictal pode surgir após estado de mal.
  • Evolução: infarto progride para T2/FLAIR; peri‑ictal tende à reversão parcial/total.
  • EEG: tipicamente normal no infarto; peri‑ictal com história de crises/estado de mal.

16.3 Diagrama textual — Fluxo pós-deterioração neurológica

  • ABC → TC ± angio/venografia → levetiracetam + EEG → se ICANS provável: dexametasona → RM/LCR quando seguro (plaquetas >50.000) → considerar anti‑IL‑1 se refratário → ajuste de terapias por achados → reabilitação precoce.
  1. Conclusões operativas
  • Em LLA‑B recidivada tratada com CAR‑T anti‑CD19, febre nos primeiros dias é compatível com CRS; a partir de D+6, cefaleia abrupta, agrafia/afasia, crise e rebaixamento sugerem fortemente ICANS, sem excluir etiologias vasculares e infecciosas.
  • O manejo exige integração rápida de neuroimagem, EEG, antiepilépticos e corticoide para ICANS, mantendo antibiótico até exclusão infecciosa. Em refratariedade, considerar anti‑IL‑1 e plasmaférese.
  • Complicações tardias específicas (p.ex., parkinsonismo pós‑CAR‑T‑BCMA) demandam alto grau de suspeição e, por vezes, erradicação do CAR‑T.
  • A vigilância com ICE e a avaliação sistemática de escrita/linguagem são críticas, assim como pathways institucionais e equipe multidisciplinar.

Esquema resumido (para revisão e preparação para provas)

  • Conceitos principais:
    • CAR‑T: scFv + CD3ζ ± coestimulação (CD28/4‑1BB); gerações 1ª a 5ª.
    • CRS: febre/choque/hipóxia; IL‑6 elevada; trata com tocilizumabe ± corticoide.
    • ICANS: encefalopatia, agrafia/afasia, convulsões; trata com corticoide + antiepilépticos; considerar anti‑IL‑1 em refratariedade.
    • ICE score: inclui escrita como rastreio precoce.
    • Lesão peri‑ictal: DWI+/ADC− não territorial, seguindo redes; reverte com controle ictal.
    • PRES/TVC: sempre considerar em cefaleia thunderclap e déficit focal no imunossuprimido.
    • BCMA e parkinsonismo tardio: “on‑target/off‑tumor”; considerar “matar o CAR‑T”.
  • Palavras-chave:
    • CAR‑T; CD19; BCMA; CRS; ICANS; IL‑6; tocilizumabe; inibidor de IL‑1; dexametasona; EEG contínuo; DWI/ADC; PRES; TVC; plaquetopenia; LCR; barreira hematoencefálica; ciltacabtagene autoleucel.